Nguyễn Ngọc Quang được truyền chức linh mục ngày 21 tháng 9 năm 1935.[7] Sau khi trở thành linh mục, tân linh mục được giám mục Dumortier Đượm bổ nhiệm hỗ trợ mục vụ các họ đạo Rạch Dầu, Cái Mơn, Cái Quao, với thời gian quy định là hai tháng cho mỗi địa điểm. Sau đó, linh mục Quang được bổ nhiệm làm linh mục phó xứ Mặc Bắc trong sáu tháng, sau đó lại thuyên chuyển làm linh mục phó xứ Bãi Xan. Tại nhiệm sở Bãi Xan, linh mục Nguyễn Ngọc Quang đảm nhận vai trò tại đây trong thời hạn một năm.[4]

Giám mục Ngô Đình Thục trở thành giám mục Địa phận Vĩnh Long và quyết định thuyên chuyển linh mục Quang từ Bãi Xan về tạm trú tại Vĩnh Long, trong thời gian chuẩn bị cho đi du học nước ngoài, cùng linh mục Antôn Nguyễn Văn Thiện. Cuối năm 1938, ngày 6 tháng 12, hai linh mục Quang và Thiện xuống tàu “Chargeurs Réunis” để đến Pháp. Họ cập cảng Marseille vào ngày 5 tháng 1 năm 1939 và một ngày sau đó di chuyển bằng xe lửa đến Paris, nhập học tiểu chủng viện Paris ở Conflans. Chi phí cho các linh mục này du học do Hội Thánh Phêrô tài trợ, mỗi linh mục cũng được địa phận Vĩnh Long chu cấp cho 400 đồng tiền Việt. Tại Pháp, các linh mục du học gặp khó khăn vì thời tiết khắc nghiệt mùa đông tại Pháp.[4]

Chín tháng sau khi đến Pháp, ngày 1 tháng 9, Adolf Hitler tuyên chiến với Pháp, chiến tranh thế giới thứ hai nổ ra, các linh mục đang học tập tản cư xuống miền Nam Pháp, định cư tại Aix-en-Provence. Năm 1942, linh mục Nguyễn Ngọc Quang thi xong chương trình Tú Tài, thì quân Đồng Minh đến miền Nam Pháp, các linh mục chia nhau đến tản cư các nơi khác nhau. Linh mục Quang quyết định đi đến Toulouse, Pháp.[4] Trong khoảng thời gian từ năm 1942 đến năm 1946, linh mục Nguyễn Ngọc Quang tá túc tại Institut Catholique, Toulouse và đi học đại học nơi khác và hoàn thành thi cử học phần cuối vào tháng 6 năm 1946. Trong thời gian sống tại Toulouse, thường ngày ông thường cử hành lễ cho các nữ tu dòng Vincent de Paul (Vinh Sơn Đệ Phaolô) ở xứ đạo La Daurade. Chủ nhật hàng tuần thì cử hành lễ tại họ đạo Cox, cách Toulouse 225 km.[4] Cũng trong năm 1946, đại hội công giáo Việt Nam tại Toulouse bầu chọn linh mục Giacôbê Nguyễn Ngọc Quang đảm trách nhiệm vụ tuyên úy người Công giáo Việt Nam sống tại giáo phận Toulouse và giáo phận Carcassonne, Pháp.[8]

Tháng 3 năm 1946, phái đoàn Việt Nam Dân chủ Cộng hòa do Chủ tịch nước Hồ Chí Minh dẫn đầu đến Pháp tham dự hội nghị Fontainebleau, thương thuyết việc trao trả độc lập cho Việt Nam. Những người Việt yêu nước tại Pháp tổ chức tiếp đón phái đoàn. Linh mục Nguyễn Ngọc Quang dẫn đầu đoàn linh mục du học chào mừng đoàn chính quyền Việt Nam. Tình hình chính trị phức tạp do phong trào Cộng sản đệ tam và đệ tứ Quốc tế gặp bất đồng. Linh mục Nguyễn Ngọc Quang được chọn làm trung gian hòa giải. Kết quả, Cộng sản Đệ Tứ tự giải thể.[4]

Sau thời gian dài du học ngoại quốc, ngày 12 tháng 12 năm 1946, linh mục Nguyễn Ngọc Quang và Nguyễn Văn Thiện trở về Việt Nam trên chuyến tàu đầu tiên từ Pháp đến Viễn Đông sau chiến tranh thế giới thứ hai. Con tàu mang tên Champolion, đến Sài Gòn vào tháng 1 năm 1947. Linh mục Quang tạm trú tại Sài Gòn trước khi về Vĩnh Long, thì linh mục đoàn Hạt Đại diện Tông Tòa Sài Gòn (Địa phận Sài Gòn) chất vấn giám mục về các linh mục tham gia kháng chiến và bày tỏ sự ủng hộ với việc kháng chiến. Linh mục Nguyễn Ngọc Quang được các linh mục chọn làm người hỗ trợ tinh thần. Một số linh mục giáo sư Chủng viện bị nghi ngờ là chủ xướng vụ việc đánh rải truyền đơn cho các linh mục cấm phòng và 4 vị được yêu cầu rời khỏi chủng viện trong 24 giờ, trong đó có linh mục Phaolô Nguyễn Văn Bình và Giuse Phạm Văn Thiên.[4]

Từ tháng 3 năm 1947, linh mục Nguyễn Ngọc Quang đảm nhận vai trò Giám đốc Tiểu chủng viện Vĩnh Long và kiêm nhiệm phụ trách xứ chính tòa Vĩnh Long kể từ ngày 8 tháng 1 năm 1948. Sau khi Việt Nam Dân Chủ Cộng Hòa phát lệnh Toàn quốc kháng chiến, tình hình chính trị căng thẳng, nhiều linh mục thuộc địa phận Vĩnh Long bị giết và nhiều nhà thờ bị đốt. Dịp hè 1947, linh mục Nguyễn Ngọc Quang xin phép hỗ trợ mục vụ tại Cái Nhum, thuộc địa bàn quân kháng chiến và liên lạc, nhờ cậy linh mục Lê Đình Hiền để liên lạc với tướng Nguyễn Bình. Nhờ việc này, việc giết hại linh mục và đốt nhà thờ đã chấm dứt.[4]

Năm 1950, linh mục Nguyễn Ngọc Quang thành lập nhà in Long Hồ ấn quán và "Nguyệt san Hiệp nhất", cơ quan ngôn luận của Địa phận Vĩnh Long và xây dựng trường Nguyễn Trường Tộ vào năm 1952. Linh mục Quang dừng việc giảng dạy tại Chủng viện kể từ năm 1954.[4]

Năm 1960, Hàng giáo phẩm Công giáo Việt Nam thành hình, Tòa Thánh thành lập thêm nhiều giáo phận tại Việt Nam, giám mục Vĩnh Long là Ngô Đình Thục được thăng Tổng giám mục Huế, linh mục Nguyễn Văn Thiện trở thành giám mục chính tòa Giáo phận Vĩnh Long. Tân giám mục Thiện, người bạn du học quyết định bổ nhiệm linh mục Nguyễn Ngọc Quang làm Tổng đại diện Giáo phận Vĩnh Long sau khi tiếp quản giáo phận, dồng thời linh mục Quang còn kiêm nhiệm chức vụ chính xứ nhà thờ chính tòa Vĩnh Long.[4]